Pesquisadores de três continentes acabaram de concluir um estudo sobre o genoma de pacientes com esquizofrenia que identificou uma sequência de variantes gênicas que, isoladamente são responsáveis por uma pequena parcela de casos, mas em conjunto respondem por mais de 30% do risco genético para o desenvolvimento deste transtorno mental. Os três estudos – publicados na revista Nature – apontam que estas variações genéticas também representam um aumento no risco para o desenvolvimento do transtorno bipolar.

Além disso, os pesquisadores detectaram uma “zona quente” localizada no cromossomo 6p22, onde também se localizam vários genes de histona. Ou seja, parece haver o envolvimento no controle na transcrição e no reparo do DNA; nos mecanismos de defesa antimicrobiana; e em uma parte do complexo II do HLA, sugerindo que mecanismos autoimunes podem estar envolvidos nestas doenças psiquiátricas.

O Dr. Thomas Lehner, Chefe do Serviço de Pesquisa Genômica do National Institute of Mental Health (NIMH) em Bethesda, Maryland, disse ao Medscape Psychiatry que o conjunto destes estudos é o achado mais importante que já surgiu na Psiquiatria Genética.

O Dr. Lehner disse que “por enquanto, este trabalho não encontrará aplicabilidade clínica, mas ele é capaz de explicar mais de 30% de influências genéticas entre os pacientes com esquizofrenia. Antes podíamos explicar este efeito em apenas um pequeno percentual de pacientes”. Estima-se que 70% dos casos de esquizofrenia tenham um mecanismo hereditário.

Ele também ficou impressionado com dois aspectos deste estudo. O primeiro é o fato de que 1000 genes (que analisados um a um possuem risco baixo) explicam boa parte da variação no risco de esquizofrenia quando considerados em conjunto.

O Dr. Lehner disse ainda que “isto serve para nos lembrar que o cérebro é um órgão complexo, e muitas pequenas coisas podem dar errado e fazer com que ele funcione de maneira inadequada. Agora podemos prestar atenção no resto da variância genética e procurar pelos efeitos maiores”.

O segundo ponto – ressaltou o Dr. Lehner – foi o envolvimento de genes na região do HLA de classe II. Segundo ele, “isso indica que alguns insultos são necessários e que a imunidade pode ter alguma influência neste processo”.

Processos gênicos distintos

Os estudos dos três consórcios de pesquisa genética em esquizofrenia, cada um deles financiado em parte pelo NIMH, englobaram um área do cromossomo 6 (6p22), que é conhecida por seus genes envolvidos na imunidade e no controle da ativação e da inativação de outros genes.

Dra. Pamela Sklar, da Harvard University e do Stanley Center for Psychiatric Research de Boston, que lidera a equipe do International Schizophrenia Consortium (ISC) com o Dr. Shaun Purcell, de Harvard, explicou que “nosso estudo é o único a empregar um novo método de detecção das assinaturas moleculares das variações genéticas com poucos efeitos sobre o risco potencial de esquizofrenia”.

De acordo com o Dr. Purcell, “individualmente, os efeitos destas variantes comuns não possuem diferença estatística. Mas de maneira cumulativa eles têm uma grande importância, sendo responsáveis por um terço – e provavelmente muito mais – do risco de esquizofrenia”.

Entre os sítios que apresentaram as associações mais fortes com a esquizofrenia está uma área suspeita no cromossomo 22, e mais de 450 variações em outra área suspeita do cromossomo 6. As simulações estatísticas confirmaram que estes achados não podem ser causados por um punhado de variações genéticas com grandes efeitos ou por variantes genéticas raras. Os pesquisadores comentaram que o envolvimento de muitas destas variações comuns sugere que a esquizofrenia em pessoas diferentes pode ser desencadeada por processos distintos.

A Dra. Sklar acrescentou que “houve uma grande sobreposição nos riscos genéticos de esquizofrenia e transtorno bipolar, que foi específico apenas para os transtornos mentais”. Os pesquisadores não encontraram associações entre estas variantes gênicas suspeitas e outras doenças de natureza não psiquiátrica, tais como a doença coronariana, a doença de Crohn, a hipertensão, a artrite reumatóide e os diabetes tipo 1 ou tipo 2.

A importância das sequências de DNA pouco conhecidas

O Consórcio de Genética Molecular em Esquizofrenia (MGS) apontou uma associação entre a esquizofrenia e os genes mediadores de expressão gênica presentes na região cromossomo 6, como as histonas. Uma variação geneticamente determinada na regulação celular pode ajudar a explicar o papel dos fatores ambientais no desenvolvimento desta doença.

O estudo MGS também encontrou uma associação entre a esquizofrenia e uma variação genética no cromossomo 1 (1p22.1), que vem sendo relacionada com a esclerose múltipla.

De acordo com o Dr. Pablo Gejman, do North Shore University Health System Research Institute de Evanston, no Illinois, que liderou a equipe do MGS, “os resultados de nosso estudo destacam a importância não apenas dos genes, mas também das sequências de DNA pouco conhecidas dos genes que regulam sua expressão. Os avanços na biotecnologia, estatística, genética populacional e psiquiatria, em conjunto com a capacidade de adquirir amostras grandes, tornaram estes achados possíveis”.

O Consórcio SGENE, liderado pelo Dr. Kari Stefansson com a equipe de pesquisadores deCODE Genetics, em Reykjavik, na Islândia, apontou um sítio de variação na região suspeita do cromossomo 6 que pode implicar processos relacionados com a imunidade ou com as infecções.

Também foram encontradas evidências significativas de associação com variações nos cromossomos 11 e 18 que podem ajudar a explicar os déficits cognitivos de memória entre os pacientes com esquizofrenia. Segundo nota à imprensa divulgada pela companhia, “uma das variantes SNP (single-letter variants) se localiza nas proximidades do gene neurogranina (NRGN), no cromossomo 11. este gene pode ser um candidato a alvo farmacológico, na medida em que ele possui um papel importante na regulação tanto da memória quanto da cognição, processos que se encontram afetados nos pacientes esquizofrênicos”.